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　近日，滕脈坤教授、姚雪彪教授帶領的研究組揭示了人類范可尼貧血互補群蛋白M (FANCM)與其關聯(lián)因子蛋白復合物MHF1/MHF2的三元復合物結(jié)構，以及此三元復合物之間的分子識別和相互作用新機制，為范可尼貧血的致病機理研 究提供了新的線索和思路。此發(fā)現(xiàn)將推動人們對人類細胞復制叉監(jiān)督修復機制和著絲粒組裝過程的深入理解。相關研究成果于4月17日在線發(fā)表在Nature子 刊Nature Communications上。
　　范可尼貧血是一種非常罕見的遺傳疾病，該病患者具有自身染色體不穩(wěn)定的基本特征，常表現(xiàn)出對癌癥的易感性。目前人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了13種范可尼貧血互補群 蛋白質(zhì)及其關聯(lián)因子，它們均為DNA鏈間交聯(lián)損傷修復通路關鍵蛋白。其中FANC-A、-B、-C、-E、-F、-G、-L和-M等8種FA蛋白與另外4 種關聯(lián)因子(FAAP24、FAAP100、MHF1/MHF2)組成FA核心復合體，行使E3泛素連接酶功能。FANCM為FA核心復合體中的必需組 分，具有DNA結(jié)合能力，并可介導核心復合體與DNA的結(jié)合，其缺失或突變會導致核心復合體喪失泛素化連接酶活性。組蛋白樣FANCM結(jié)合蛋白 MHF1/MHF2可促進FANCM的DNA支鏈遷移活性。
　　該研究組利用X射線晶體學、生物化學及細胞生物學技術手段分別解析了人類MHF1/MHF2二元復合物和MHF1/MHF2與FANCM蛋白 661-800區(qū)段三元復合物的三維結(jié)構，首次發(fā)現(xiàn)MHF1和MHF2自身可形成緊密的四聚體，F(xiàn)ANCM蛋白661-800區(qū)段通過雙“V”字構型與之 結(jié)合，并形成全新的DNA結(jié)合位點（下圖）。

 

　　胞內(nèi)免疫熒光共定位實驗及體外生化實驗證明，MHF1-MHF2復合物與FANCM之間的結(jié)合狀態(tài)直接決定了FANCM的細胞定位，且已發(fā)現(xiàn)的范可尼 貧血致病突變體正是通過干擾上述相互作用關系影響了FANCM蛋白的亞細胞定位。這一原創(chuàng)性的發(fā)現(xiàn)初步闡明了FANCM蛋白在DNA損傷修復過程中的作用 機理，并為范可尼貧血的致病機理研究提供了新的線索和思路。
　　在該項研究中，滕脈坤研究組完成了結(jié)構解析、科學問題發(fā)現(xiàn)及生化驗證等工作，姚雪彪研究組提供了必要的細胞生物學證據(jù)，完善了相關論據(jù)。該項研究受到國家自然科學基金委、科技部、中科院、教育部以及安徽省自然科學基金等的資助。
　　近年來，滕脈坤教授領導的研究組完成了多項真核生物基因調(diào)控相關結(jié)構機理研究，重要成果先后發(fā)表在生物領域權威學術期刊如《美國科學院院刊》 [PNAS. (2011)]、《細胞研究》[Cell Res.（2011）]和《生物化學雜志》[J. Biol. Chem.（2012）]上。